Los microRNAs (miRNAs) son secuencias de RNA no codificantes, altamente conservadas, que regulan la expresión génica a nivel post-transcripcional.
El papel de los RNA de pequeño tamaño (sRNA) como reguladores de la translación y renovación del RNA mensajero (mRNA) está bien establecido. Sin embargo, recientes estudios demuestran que los miRNAs juegan también un papel importante en el desarrollo embrionario y la fisiología del animal. Distintos procesos celulares, como proliferación, morfogénesis, apoptosis y diferenciación se encuentran bajo la regulación de dichos miRNAs. Los miRNAs son especialmente abundantes en el sistema nervioso donde juegan un importante papel en su desarrollo así como mediadores de plasticidad neuronal. A pesar de que han sido identificados cerca de 500 microRNAs humanos con capacidad de unirse a diversos mRNAs, la predicción precisa de las dianas de los mismos está justo empezando.
Estructura y biosíntesis:
Brevemente, los miRNAs son secuencias no codificantes de aproximadamente 21 nucleótidos derivados de unos precursores llamados pre-miRNA. El enzima Drosha (con la colaboración del enzima Pasha) reconoce a los pri-miRNAs y cataliza la conversión de pri-miRNA a pre-miRNA. Este precursor es entonces translocado al citoplasma por la exportina 5, donde es reconocido por un enzima llamado Dicer, responsable de la posterior transformación del pre-miRNA en miRNA. El miRNA será detectado por un complejo enzimático llamado RISC (RNA-induced silencing complex) que separará las dos cadenas del miRNA y usando como molde la cadena guía, silenciará los mRNAs complementarios. Dicho silenciamiento puede ser llevado a cabo por degradación del RNA diana o a nivel translacional
miRNAs en el desarrolla del sistema nervioso:
Distintos experimentos llevados a cabo para bloquear la expresión de determinados miRNAs, usando por ejemplo secuencias complementarias llamadas también antagomirs, han demostrado el importante papel de dichas estructuras durante el desarrollo del SNC. Por ejemplo, mutaciones en el miRNA Ago1 de Drosophila tienen como consecuencia una drástica reducción del número de todos los tipos de neuronas y células de la glia. Además, distintos miRNAs han sido relacionados con la diferenciación dorsoventral y anterior-posterior del SNC, así como en el establecimiento y mantenimiento de la “identidad celular”.
Experimentos en zebrafish han sugerido un papel importante de los miRNAs en el crecimiento axonal durante el desarrollo del sistema nervioso así como un papel principal en procesos de apoptosis programada.
miRNAs en neuronas maduras:
Los miRNAs se continúan expresando en neuronas adultas, muchos a niveles relativamente altos. Parece ser que la función de estos está relacionada con el control de la plasticidad sináptica. El miR-134 se encuentra en altas concentraciones en neuronas del hipocampo en ratas adultas, y es fácilmente detectable por hibridación in situ. Se ha determinado que una de las dianas del miR-134 es Limk1, una kinasa que puede afectar la estructura de las espinas dendríticas mediante regulación de los filamento de actina.
Resultados en Drosophila muestran como RISC actúa en la sinapsis. La síntesis de proteínas de la sinapsis es controlada por Armitage, una proteína que forma parte del complejo RISC. Cuando Armitage es degradado en respuesta a la actividad neuronal, se aumenta la translación del mRNA de la CaMKII. Estos estudios sugieren que esta regulación de los miRNA puede estar relacionada con la construcción de un mapa cerebral de la síntesis de proteínas necesarias para la sinapsis con el objetivo de localizar el almacenamiento de la memoria así como otras funciones cerebrales.
miRNAs y neuropatologías
Una neuropatología usualmente asociada con los miRNAs es el Síndrome del X frágil, que afecta a 1 de cada 4000 hombres y 1 de cada 6000 mujeres. Dicha patología manifiesta un amplio rango de afecciones intelectuales y cognitivas, todas ellas causadas por mutaciones en el gen FMR1, localizado en el brazo largo del cromosoma X. FMRP, proteína codificada por el gen FRP1, es una proteína de unión a RNA asociada a RISC.
Además se ha demostrado en diversos papers la implicación de la desregulación de miRNAs en tumores en el sistema nervioso. Así como la implicación del miRNA hsa-miR-189 en la patología del Síndrome de Tourette
Por lo tanto, la biología de los miRNA tiene que ser vista como un proceso crucial en la correcta función neuronal, particularmente en lo relacionado al desarrollo y plasticidad sináptica del mismo. El rápido aumento de las investigaciones sobre miRNAs ha sido debido a las expectativas de que la mayor comprensión de estos pueda alumbrar con mayor claridad los complejos procesos de regulación y funcionales del sistema nervioso.
Extraído de Kosik KS, The neuronal microRNA system, Nature Neuroscience Reviews, 7, 911-920 (2006).
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